1. Введение: контролируемое высвобождение препарата По существу, полимерные транспортные средства позволяют лекарствам быть переданными в течение расширенного промежутка времени и к локальному участку действия. Они разработаны, чтобы увеличить безопасность препарата и эффективность и улучшить совместимость с организмом пациента. Использование полимеров разработано, чтобы поддержать терапевтические уровни препарата, уменьшить профили побочного эффекта, уменьшить количество молекул препарата и частоту дозировки и облегчить поставку лекарств с коротким временем полужизни in vivo. Управляемо-высвободительная функция систем доставки препарата дает возможность молекулам лекарства использовать врожденные кинетические свойства, чтобы управляться характеристиками полимерных транспортных средств. Устройства управляемого выпуска позволяют потенциальным лекарствам с короткими временами полужизнями управляться минимальными колебаниями за расширенный промежуток времени и с потенциально более низким уровнем токсичности. В конечном счете, формы дозировки лекарств длительного действия улучшаются терапевтически, что гарантируется однородной плазменной концентрацией препарата в твердом состоянии. Идеально, устройство доставки должно предложить медленное (первого порядка или нулевого порядка) поглощение препарата органами желудочно-кишечного тракта. Если сравнить профили уровня препарата в крови форм с замедленным высвобождением дозировки с контролем обычных и управляемых форм дозировки, то получаем профили как на рисунке 2.1. Обычная таблетка или капсула обеспечивает единичный и кратковременный прорыв препарата. Более того, фармакологический ответ только наблюдается, если количество лекарства приближается к минимальной эффективной концентрации. Формы с замедленным высвобождением восстанавливают эффект взрыва, но плазменные концентрации не управляются так же долго как системы с замедленным высвобождением и постепенно начинают исчерпываться. Системы с управляемым выпуском, напротив, восстанавливают флуктуации в плазменных уровнях лекарства, замедляя поглотительную норму, относящуюся к замедлению высвобождения лекарства, в результате вызывая эффективный фармакологический ответ. 
Иллюстрация 1.: Концентрации плазмы лекарств для обычного препарата, препарата с замедленным высвобождением и нулевого порядка препарата с замедленным высвобождением. Понимание особенностей лекарственных препаратов и полимеров является существенным для успеха устройства доставки препарата. Изменяя свойства полимера, нормой выпуска лекарственного препарата можно также управлять. Кроме того, окружающая среда, в которой устройство доставки должно функционировать, также воздействует на выбор полимера, препарата и проекта устройства. Поэтому многогранный подход является наиболее успешным для доставки препарата с помощью полимерных систем. 1.1 Стандартные пленки Обычные формы дозировки препарата типично распределены через растворимые наполнители. Препарат быстро освобождается от его формы дозировки и быстро достигает высокой концентрации. При этом управляют его падениями концентрации по экспоненте до следующей дозы. Следовательно, существует волнообразный образец концентрации препарата в плазме и тканях, и оптимальный терапевтический уровень только кратко присутствует. Обычные формы дозировки, в отличие от систем управляемого выпуска, не управляют нормой выпуска. Обычное пленочное покрытие используется, чтобы улучшить появление продукта, чтобы улучшить обработку и предотвратить чистку. Кроме того, пленочное покрытие используется, чтобы замаскировать неприятный вкус и аромат и улучшить стабильность продукта. Однако, покрытия типично не применяются, чтобы изменить особенности выпуска препарата. Это может часто заставлять обычные формы дозировки показывать колеблющиеся уровни препарата, недостаточное влияние на механизм болезни и неудобных режимов дозирования. Как правило, производные целлюлозы выбираются, чтобы действовать как покрытие с наиболее общим полимером, которым является гидроксипропил метилцеллюлоза (ГПМЦ). Полимер ГПМЦ обеспечивает образование водорастворимых покрытий, которые могут также быть окрашены различными пигментами. Он также предоставляет легкую обработку из-за своей нелипкой структуры. Полимер ГПМЦ имеет очень высокий предел прочности и очень низкий коэффициент растяжения. Следовательно, прежде чем полимерная пленка сломается, к ней необходимо приложить очень большую силу, но произойдёт лишь очень незначительное удлинение покрытия, прежде чем произойдёт разрыв. Это может вызвать проблемы, если необходимо покрытие для сложного ядра таблетки, таких как витамины и монограммные препараты. Чтобы изменить особенности полимера, добавляют пластификаторы, чтобы улучшить гибкость. Полимер ГПМЦ также может также быть смешан с гидроксипропилцеллюлозой, у которой есть более низкий предел прочности и намного более высокое значение коэффициента удлинения. Смесь этих двух сортов может устранить соединение, наблюдаемое в монограммных препаратах, улучшить связь покрытия с основанием препарата, а также уменьшить уровень ломкости на краях таблетки. Обычное покрытие, однако, не будет управлять нормой выпуска препарата от ядра. 1.2 Функциональные полимеры Функциональные полимеры разработаны, чтобы изменить фармацевтическую функцию форм дозировки и управлять выпуском активных компонентов. Большинство форм дозировки управляемого выпуска могут быть категоризированы как матрица, резервуар или осмотическая система. В матричных системах препарат вложен в матрицу полимера, и выпуск имеет место, отделяя препарата в матрице и выпуск в нужную среду. Это может быть характеризовано как массовое транспортное явление. Напротив, системы типа резервуаров имеют ядро препарата, окруженное управляющей нормой мембраной, такая же, как брюшинная, покрывающая продукты и осуществляющая внедрение. Факторы, такие как pH фактор и присутствие пищи затрагивают норму выпуска препарата при использовании устройств типа бассейна. Увеличение гидростатического давления ведет осмотические устройства, принуждая суспензию или раствор препарата к выходу из устройства через маленький порт доставки. Выпуск препарата независим от pH фактора и возможно смодулировать особенности выпуска, оптимизируя свойства покрытия полимера и препарата. 2. Механизмы действия контролируемого высвобождения препарата Самый важный признак устройства управляемого выпуска - способность поддержать постоянную норму доставки препарата. Продолжительность должна также быть совместимой с физиологическими ограничениями и контролируемым маршрутом. Также были развиты многочисленные устройства доставки, которые функционируют через различные механизмы действия, чтобы достигнуть желательной нормы высвобождения препарата. Существует три общих механизма действия, а именно диффузия, осмотические эффекты и эрозия, которые обрисованы в общих чертах ниже. 2.1 Диффузия Полимерные пленки, которые используют диффузионный механизм, разрешающий проникновение водных растворов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в ядро таблетки. В результате происходит растворение препарата, которое сопровождается диффузией через полимерную мембрану в организм человека. Оценка диффузии препарата может быть определена физико-химическими свойствами лекарственного препарата и самой мембраной. Свойства полимерной мембраны могут изменяться в зависимости от выбора полимера, молекулярной массы полимера и включений пластификаторов. Все эти факторы могут изменить структуру пленки, и лекарство может диффундировать через сеть пор и каналов внутри мембраны, таким образом, значительно облегчая процесс высвобождения. Если выбранная полимерная мембрана гидрофильна, то норма поглощения жидкости очень высока и дозировка возрастает. Следовательно, с увеличением формы дозировки увеличивается и связанный с ним показатель диффузивности, который увеличивает норму высвобождения препарата. Наоборот, если полимер гидрофобен, и норма поглощения незначительна, распространение препарата из полимерного матрикса происходит намного медленнее. Управляемые распространением устройства имеют тенденцию разделяться на два главных типа: монолитные устройства и устройства типа резервуар. Монолитные устройства состоят из активного фармацевтического компонента (АФК), сильно смешанного с управляющим нормой полимером или через дисперсию в полимере или через растворение АФК в полимере. Хотя высвобождение АФК из монолитного устройства типично не происходит в соответствии с кинетикой нулевого порядка, это - один из самых простых и самых удобных методов получения длительного высвобождения. Пример этого механизма используется в случае с трансдермальными терапевтическими системами (ТТС). ТТС поставляет препарат систематически в циркуляторную систему пациента через кожу. Нормой доставки препарата управляет градиент распространения между системой и кожей. Препарат однородно распределяется внутри полимерного матрикса и начинает проникать через кожу, как только ТТС помещается на поверхность кожи. Так фентанил доставляют пациентам посредством ТТС, чтобы уменьшить боль при раковых заболеваниях. Добавочное использование механизма распространения препаратов заключается в устройствах типа резервуар. Резервуары состоят из АФК, содержащегося в ядре, которое окружено управляющей нормой мембраной. Транспорт АФК, проведенного в ядре, через окружающую пленку полимера, происходит путем растворения поверхности пленки. Свойства граничной пленки могут использоваться, чтобы изменить механизм высвобождения. В определенных условиях желательно использовать плотную мембрану с микропоральной гидрофобной структурой. Поры соединяют две стороны мембраны и позволяют АФК распространяться в жидких капсулах через пористые каналы. Однако, если у АФК будет низко водная растворимость, то ¬распространение будет замедлено и может даже полностью остановиться. Наоборот, если используется мембрана с известной проницаемостью, а также достигнуты условия бесконечного потока, то шкала активного высвобождения будет постоянной, и могут быть достигнуты условия кинетики нулевого порядка. Примером успешной системы доставки типа резервуар может служить Alza Progestasert®, которая содержит стероидный прогестерон в ядре, окруженном этилено-виниловым ацетатным сополимером. Это успешно поддерживает относительно постоянную шкалу высвобождения прогестерона на протяжении ряда лет. Недостаток систем типа резервуар заключается в их склонности к демпингу доз. Демпинг доз – это явление, при котором относительно большое количество АФК быстро высвобождается, делая уровень содержания лекарства в системах циркуляции в организме потенциально опасным. Разрывающие эффекты могут случаться, когда АФК насыщают мембрану, окружающую ядро во время хранения. Как только устройство помещено в водную среду, активный компонент ¬быстро отделится от мембраны, вызывая разрывающий эффект и быстрый демпинг дозы. Величина «взрыва» определена коэффициентом распространения активного агента в мембране, толщиной мембраны и длительностью времени хранения.
|
