Распределение наночастиц и их нагрузок по организму зависит от многочисленных физико-химических факторов: размера частиц, токсичности, поверхностного заряда, способности адсорбировать протеины, поверхностной гидрофобности, нагруженности лекарственным препаратом и кинетикой выпуска препарата, стабильности, разложения систем носителя, протекания гидратирования, электрофоретической подвижности, пористости, особых параметров поверхности, плотности, степени кристалличности, угла контакта и молекулярного веса. Тем не менее, метаболический путь (а также и возможная токсичность) магнитных наночастиц также существенно зависит от дозировки и способа введения. Ниже рассматриваются некоторые последствия использования трех наиболее распространенных способов введения лекарственных препаратов. Основным правилом для магнитных наночастиц при внутривенном введении является то, что носитель должен быть нетоксичным, не иммуногенным и такого размера, который позволяет избежать закупорки капиллярных сосудов. После того, как наночастица попадает в кровоток, начинает действовать система ответной реакции РЭС. Циркулирующие мононуклеарные фагоциты (моноциты) выводят наночастицы в печень, селезенку и костный мозг, где имеющиеся там специальные клетки захватывают наночастицы до их разложения, если имеется такая возможность. В целом, более мелкие наночастицы быстрее выводятся по сравнению с крупными, но чем крупнее частицы, тем меньше время их присутствие в плазме крови. Рис. Качественная схема, показывающая зависимость изменения срока нахождения в крови от размера частицы. 
В отличие от растворимых в воде молекул, которые быстро поглощаются через стенки кровеносных капилляров и попадают в кровеносную систему, небольшие частицы, вводимые с помощью местной инъекции, проникают во внутрипоровое пространство вокруг области введения и постепенно поглощаются лимфатической капиллярной системой. По этой причине вводимые с помощью подкожной или местной инъекции наночастицы могут быть использованы для лимфатического целевого воздействия, т. е. в качестве средства химиотерапии при лечении лимфатических опухолей, хотя этот путь редко используется в клинической практике, поскольку он не может быть полезным при целевом воздействии на метастатические опухоли. В этом случае не требуется магнитных свойств, но они могут оказаться полезным качеством при удерживании частиц в нужном месте или при проведении гипертермии. Основное правило заключается в том, что коллоидные носители, нацеленные на лимфатические узлы отдельных участков и вводимые с помощью подкожной инъекции, должны быть маленькими (60 нм или еще меньше).
При пероральном введении основной проблемой является то, что такая доставка пептидов и протеинов затруднена их разложением в желудочном соке, низкими поглощением, пресистемным метаболизмом в печени и существенным исходным увеличением концентрации препарата.
Безопасность воздействия магнитного поля
Несмотря на то, что все компоненты организма являются либо диа-, пара-, суперпара-, ферри-, либо ферромагнитными, магнитные поля, которые необходимы для того, чтобы оказать существенное воздействие на организм, имеют очень большую мощность. Даже красные кровяные тельца, каждое из которых содержит микрограммы ферропротеинового гемоглобина, дают относительно слабую реакцию на крупные поля или большие градиенты поля, хотя даже эти небольшие значения достаточны для использования при функциональной магнитной резонансной томографии (fMRI). К числу прочих естественных железосодержащих компаундов, имеющихся в организме, относятся: гемосидерин, ферритин, трансферрин, и цитохромы.
На основе положительных результатов клинической практики и опыта обеспечения безопасности в 1987 г. FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) классифицировало магниты с мощностью поля менее 2 T как устройства с незначительным риском. Дальнейшие положительные результаты исследований дали возможность FDA увеличить этот порог в 1996 г. до 4 T и вновь в 2003 г. до 8 Т (для взрослых). Даже несмотря на то, что эксперименты с сильными статическими магнитными полями (8 T) показали снижение скорости кровотока в организме на 30% при исследованиях in vitro, и сообщалось, что магнитные поля свыше 3 T могут повлиять на нормальное поведение эритроцитов, недавние исследования по оценке человеческого организма с точки зрения побочных воздействий на физиологические и нейрокогнитивные функции, возникающих в результате воздействия статических магнитных полей (до 8 Т) от систем магнитной резонансной томографии, не дали никаких существенных клинических результатов. По данным Кангарлу и Робителя, на протяжении текущего десятилетия томография организма человека в полях, превосходящих 10 T , скорее всего, будет освоена, и такие проекты сейчас находятся в стадии планирования.
Токсичность
Трудно делать какие-либо обобщающие выводы при рассмотрении токсичности наночастиц, поскольку их токсичность зависит от многочисленных факторов, таких как: дозировка, химический состав, способ введения, размер, способность к биологическому разложению, растворимость, фармакокинетика, поиск тканей-мишеней, химия поверхностных явлений, форма и структура, и это только некоторые из них. Так же, как и в случае с другими биомедицинскими открытиями, для наночастиц следует рассмотреть соотношение степени риска и пользы для того, чтобы убедиться, что риск оправдан. В целом, размер, область поверхности, форма, состав и покрытие наночастиц являются наиболее существенными параметрами в том, что касается цитотоксичности, а изменения поверхности наночастиц является основным инструментом минимизации токсикологического воздействия.
В целом ряде документов зафиксировано, что высокое соотношение величины поверхности и объема всех наноразмерных частиц может потенциально привести к неблагоприятным биологическим реакциям, если их вдыхают или в дальнейшем абсорбируют через легкие, или проглатывают и затем абсорбируют через пищеварительный тракт. Интересно отметить, что также сообщается, что при концентрациях 20-100 мг/мл крупные магнитные частицы дают более высокую токсичность, чем более мелкие даже после распространения по поверхностной области, несмотря на более низкое отношение величины поверхности к объему, хотя затруднительно проводить сопоставимые эксперименты с частицами различного размера. В любом случае, в исследованиях токсичности следует рассматривать не только острую токсичность, но также и токсичность продуктов распада, возможное моделирование клеток с последующим выпуском медиаторов воспаления, и долговременную токсичность.
Для использования магнитного носителя с потенциалом переносчика при доставке лекарственных препаратов перед тем, как начинать доклинические испытания необходимо проанализировать: (1) токсичность (острую, подострую, и хроническую токсичности, тератогенность, и мутагенность) на клеточных моделях и экспериментальных моделях животных; (2) гематологическую совместимость; (3) способность к биологическому разложению (там, где это возможно); (4) иммуногенность; (5) фармакокинетику (распределение по организму, метаболизм, биологическую усвояемость, удаление, токсичность, специфическую для различных органов).
Контрастные вещества на основе магнитных наночастиц в настоящее время поставляются на рынок либо с использованием суперпарамагнитных оксидов железа (т. е. Feridex®, Endorem™, GastroMARK®, Lumirem®, Sinerem®, или РЭСovist®) или парамагнитных металлов, инкасулированных в хелатирующий агент (т. е. Magnevist®, Dotarem®, Gadovist®, Teslacan®) и удовлетворяют требованиям, относящимся к использованию на пациентах. То же относится и к магнитным системам доставки лекарственных препаратов, которые уже реализовывались на рынке, MagNaGel® и FluidMAG® и TargetMAG® (Таблица 1).
Таблица 1. Некоторые компании, занимающиеся разработкой и производством магнитных микро- и наночастиц. Компания | Области применения | Вебсайт | | Bangs Laboratories, Inc. | отделение клеток, очищение ДНК и РНК, иммунологические анализы | www.bangslabs.com | | Polysciences, Inc. | разделение в магнитном поле, сортировка клеток, очистка нуклеиновой кислоты, цитометрия потока, сортировка по величине, иммунологические анализы, флюоресцентная микроскопия, диагностические анализы | www .polysciences.com | | MicromodPartikeltechnologie, GmbH | доставка препаратов, биомагнитное отделение, очистка нуклеиновой кислоты | www.micromod.de | | Guerbet SA | контрастные вещества для рентгеновского обследования и магнитной резонансной томографии | www.guerbet.com | | Ademtech SA | сортировка клеток, биомагнитное отделение | www.ademtech.com | | Advanced Magnetics, Inc. | лечение анемии, контрастные вещества для магнитной резонансной томографии | www.advancedmagnetics.com | | Invitrogen Corp. | диагностика in vitro иммунологических анализов и нуклеиновой кислоты, отделение ДНК и РНК, очистка протеина, отделение и распространение клеток, испытание пищевых продуктов и окружающей среды | www. invitrogen.com | | Estapor (Merck & Co. Inc.) | хемилюминесцентные и радиационные иммунологические анализы, отделение клеток, очищение протеина, иммунопреципитация, обнаружение бактерий, иммунохроматографические анализы | www. estapor.comwww. merck.com | | Magforce Nanotechnologies AG | гипертермия | www.magforce.com | | PolymicroshpeРЭС (подразделение Vasmo, Inc.) | доставка препаратов, диагностические анализы | www. polymicroshpeРЭС.com | | Spherotech, Inc. | отделение клеток, иммуноферментный анализ с аффинной хроматографией | www. sperotech.com | | Alnis Biosciences, Inc. | доставка препаратов для лечения рака и инфекционных заболеваний, MagNaGel*105 и «разумные» контрастные вещества | www. alnis.com | | Triton Biosystems, Inc | гипертермия | www. tritonbiosystems.com | | Sirtex Medical Ltd. | лучевая терапия | www.sirtex.com | | Biophan Technologies, Inc. | доставка препаратов | www.biophan.com | | Magnamedics GmbH | доставка препаратов, диагностика in vitro | www.magnamedics.com | | Chemicell GmbH | доставка препаратов (FluidMag*), биоразделение, генная трансфекция и обнаружение | www.chemicell.com |
В последнее время Управление по охране окружающей среды США начало осуществлять регулирование большого количества продуктов, произведенных с использованием серебряных наночастиц, используя законодательство, разработанное для пестицидов. Это первый случай федеральных ограничений, направленных, в основном, на работу в области нанотехнологий.
Перспективы и задачи на будущее
В области терапии наблюдается быстрое распространение использования магнитных наночастиц в качестве переносчиков для доставки лекарственных препаратов и инструментов для гипертермии/термической абляции. Магнитная доставка лекарственных препаратов представляет собой многообещающую технологию для лечения рака, и на рынке уже представлены несколько продуктов. Недостатки, которые связаны с использованием внешних магнитных полей, могут, в некоторых случаях, быть преодолены с помощью использования внутренних магнитов, расположенных вблизи целевых участков. Магнитные жидкостные гипертермия/термическая абляция также являются многообещающими направлениями, и в настоящее время применяются, но их использование ограничено тем, что необходима локализация опухоли. По этой причине данный способ не может быть использован в превентивной медицине или для лечения опухолей, находящихся на ранних стадиях развития.
Ставятся задачи по разработке соответствующих уровней распознавания. Предстоит не только определить и присоединить к частицам полезные для распознавания части, но они должны быть загружены в частицы с высокой плотностью при сохранении необходимых параметров.
И, наконец, как уже отмечалось выше, биомедицинское использование магнитных наночастиц не ограничивается доставкой лекарственных препаратов. Новые возможности применения магнитных наночастиц имеются в области магнитной резонансной томографии, сортировки клеток и выделения целевых клеток, биоразделения, зондирования, иммобилизации ферментов, иммунологического анализа и систем генной трансфекции/обнаружения.
М. Арруэбо, Р. Фернандес-Пачеко, М. Ибарра и Х. Сантамария, Нанонаучный Институт Арагона (INA), Университет Сарагосы, Испания
http://www.nanotoday.com |
