5. Особенности и свойства полимеров

Как было описано в предыдущей главе, широчайший спектр полимеров используется в качестве транспортных средств для доставки препарата. Эффект управления выбранным полимером для высвобождения препарата зависит от физико-химических свойств полимера. Многие особенности полимера важны для определения поведения системы доставки препарата и последующего высвобождения активного компонента. Молекулярная масса - важная составляющая при выборе полимера, поскольку она воздействует на свойства полимерной системы доставки препарата. С увеличением молекулярной массы полимера также повышаются и значения величин его механических свойств. Полимеры с цепями высокой молекулярной массы могут часто быть более жесткими, чем полимеры низкой молекулярной массы вследствие увеличенных запутанностей между цепями. Кроме того, запутанности могут предотвратить вход водных молекул в большую часть полимерной сети; следовательно, растворение препарата замедляется и его высвобождение происходит значительно медленнее. Поведение полимеров при деградации обычно зависит от молекулярного веса полимерной цепи. Полимерные цепи подвергаются разделению, пока молекулярная масса не уменьшается до критического значения, посредством которого большая часть олигомеров в состоянии диффундировать. Это приводит к существенной деградации, и возникновению пор. Поры пропускают воду и способствуют высвобождению препарата. Также, если начальная молекулярная масса полимера будет высока, то процесс деградации будет идти медленнее, поскольку это займет больше времени, чтобы достигнуть критического сокращения молекулярной массы, которая провоцирует высвобождение препарата. Наоборот, если начальная молекулярная масса низка (приблизительно 4000 г/моль), высвобождение препарата немедленно происходит, подразумевая, что полимер практически сразу становится растворимым.

Степень кристалличности - другая особенность, которая является важным детерминантом функций полимерного устройства доставки препарата. Полимеры, которые имеют регулярные структуры и в состоянии достигнуть регулярной упаковочной организации цепей, описаны как кристаллические. Компактная упаковка цепей полимера увеличивает межмолекулярные взаимодействия, и полимер становится более упорядоченным и жестким, чем его аморфная копия. Кроме того, кристаллические области непроницаемы для диффундирующих молекул, и таким образом повышение кристалличности часто приводит к уменьшению проницаемости. Следовательно, кристаллические области чрезвычайно непроницаемы для воды, и норма гидролиза в кристаллических областях значительно уменьшена. Это позволяет управлять свойствами полимера, регулируя степень кристалличности.

Температура кристаллизации полимера Tg определяет поведение полимера при данной температуре. При низких температурах аморфные полимеры существуют в стекловидном состоянии, где не может произойти никакого крупномасштабного молекулярного движения. Стекловидные полимеры являются типично твердыми и ломкими по природе и, следовательно, коэффициенты распространения препарата в температурах ниже Tg будут низкими. При повышении температура полимеры подвергаются фазовому переходу, обозначенному как температура перехода кристаллизации, когда полимер изменяется от стекловидного состояния до эластичного. В результате этого перехода полимер подвергается резкому изменению свойств, таких как гибкость, проводимость и расширение в объеме. Следовательно, знание величины Tg и того, будет ли устройство функционировать выше или ниже Tg необходимо при проектировании устройства управляемого высвобождения.

Вязкость - важный параметр, особенно если есть необходимость сделать форму дозировки полимерного раствора в форме спрея для распыления. Оптимальная вязкость обязана достигать подходящего поверхностного конца и препятствовать тому, чтобы твердые частицы суспензии выпадали в осадок. Системы на основе ГПМЦ часто используются для покрытия твердых форм дозировки, употребляемых перорально, при вязкости 5 мПа*с может быть достигнута концентрация твердых частиц приблизительно 15 % w/w. Однако если вязкость увеличена до 50 мПа*с, то концентрация твердых частиц достигает только 5 % w/w. Система с более низкой вязкостью выгодна потому, что она разрешает большее содержание твердых частиц и более низкую растворяющую концентрацию, которая в свою очередь уменьшает продолжительность обработки, поскольку меньше времени тратится на удаление растворителя во время процесса покрытия. Однако если вязкость будет уменьшена слишком сильно, то получающаяся пленка полимера пострадает от плохой силы натяжения вследствие состава низкой молекулярной массы.

Когда полимер помещен в водную окружающую среду, он будет постепенно поглощать воду, и количество этой воды определено структурой полимера. Это имеет очень большое значение, поскольку устройства управляемого высвобождения будут неизменно функционировать в пределах водного раствора. Согласно природе водно-полимерного взаимодействия, полимер может быть классифицирован в одну из четырех групп. Гидрофобные полимеры - по существу непроницаемы для воды, и когда они помещены в водную окружающую среду, то поглощают очень немного воды. Эта непроницаемость приписана консервативности цепи полимера, высокой степени кристалличности и присутствия гидрофобных групп, такие как связи C-F. Гидрофильные полимеры типично поглощают больше чем 5 % воды и, как в случае с гидрофобными полимерами, это связано со свойствами полимера. Гибкость цепи, отсутствие кристалличности и присутствие групп, таких как аминогруппа, карбоксильная и гидроксильная - все это способствует поглощению молекул воды полимером. Кроме того, переменные уровни гидрофильности могут быть достигнуты сополимеризацией двух мономеров с различными степенями гидрофильности, такими как гидроксиэтил метакрулат и метил метакрулат.

Третий класс полимеров легко растворим в воде, даже при том, что они имеют высокую молекулярную массу. Типичные полимеры этого класса включают поли- (виниловый спирт), поли- (акриловая кислота) и поли- (этилен оксид). Четвертый тип полимеров по этой классификации представляют собой высокогидрофильньные или растворимые в воде полимеры, которые были поперечно связаны посредством ковалентных связей. Присутствие ковалентных связей создает полимер, неспособный распасться в воде, но позволяет осуществлять большую степень поглощения воды и, следовательно, выпуклостей полимера. Это придает такому полимеру особенности, которые не могут быть получены при использовании гидрофильньных линейных полимеров. Пористость может влиять на норму транспорта раствора через полимер. Пористые системы управляемого высвобождения содержат поры, достаточно большие, чтобы позволить распространению препарата произойти через полости с жидкостью, которой заполнены поры. Однако если поры ниже 200-500 ангстрем в размере, распространению можно препятствовать. Пористость также важна в системах деградации полимера. Поры позволяют молекулам воды входить в структуру полимера и начинать и деградацию полимера, и последующее высвобождение активного компонента. Раствор лекарственного препарата может тогда быть выпущен в циркуляторные системы. Это произойдет более быстро, если структура будет пористой по сравнению с плотным непористым полимерным матриксом.

Липкость - особенность, которой, если не управлять должным образом, соответственно, может привести к трудностям в процессе. Липкость связана с силами, которые должны отделять две поверхности, к которым присоединяется тонкая пленка раствора. Если раствор будет слишком липким для покрытия, то поверхности смежных покрытых пленкой форм дозировки будут придерживаться друг друга. Когда происходит отделение, у форм дозировки часто будут возникать дефекты, такие как неровности и остроты, которые могут поставить под угрозу целостность пленки и результата в нежелательных профилях высвобождения или непостоянных формах дозировки. Оптимальный уровень липкости, поэтому должен быть достигнут так, чтобы он придерживался ядра таблетки, но не других покрытий таблетки.

Смешивание и сополимеризация могут предложить рассчитанный профиль высвобождения препарата, который является промежуточным звеном двух составляющих частей. Микросфера, составленная из случайного сополимера l,6- (p-карбофенокси) гексан (КФГ) и себациевой кислота (СК) были использованы, чтобы управлять профилем высвобождения препарата. Вещество КФГ является ароматическим и подвергается деградации приблизительно за 1 год, тогда как СК является алифатическим веществом и разрушается за несколько дней. Следовательно, оптимизируя отношение сополимеров, норма деградации может быть подогнана, учитывая желательную продолжительность. Несовместимые мономеры могут также быть смешаны, чтобы достигнуть полимеров с отделенной от микрофазы окружающей средой. Две отличных друг от друга области могут впоследствии затронуть профиль высвобождения активного компонента. Если сильно гидрофобный мономер будет смешан с гидрофильным мономером, то гидрофильный мономер быстро высвободится, оставляя после себя пористую структуру. Пористая структура будет составлена главным образом из остающегося гидрофобного мономера. Поэтому, высвобождение препарата происходит в двухступенчатом процессе и не коррелирует с полной деградацией полимера, но с индивидуальным высвобождением самого мономера. Кроме того, области в пределах сополимеров и смесей могут взаимодействовать по-другому с объединенным препаратом. Модель лекарство p-нитроанилин (ЛНА), как наблюдали, была очень совместимой с КФГ, но менее совместимой с СК в пределах сополимерной системы КФГ-СК. Это привело к начальному высвобождению обедненных препаратом областей СК, сопровождаемых ЛНА-богатыми областями КФГ.

5.1 Механические свойства

Пленки покрытия должны обеспечивать физическую защиту для форм дозировки. Во время суровых условий процесса покрытия пленка должна обеспечить механическую силу, чтобы защитить таблетку от неуместного истощения. Покрытие должно также остаться неповрежденным, быть длительным и быть стойким к осколочным явлениям и взламыванию во время обработки. Механические свойства пленок могут часто приписываться молекулярной массе полимера. Было найдено, что ГПМЦ с молекулярной массой 33 000 показывает большую жесткость, чем ГПМЦ с молекулярной массой 20 000. Длина (высокая молекулярная масса) цепи приводит к увеличению запутанностей, которые создают более жесткую и более твердую структуру.

Механические свойства полимера также находятся под влиянием пропорциональности мягких и твердых сегментов в смесях и сополимерах. Смола была смешана с миноэфирами, которые функционируют как мягкие смолы. Мягкая смола пластифицирует шеллак, и в результате это приводит к большей гибкости полимера. Кроме того, если полярные группы включены в структуру полимера, то они осуществляют межмолекулярное взаимодействие через водородное соединение. Это приводит к формированию высоко структурированного матрикса, который тверд и имеет высокий предел прочности.

Механические свойства особенно важны для внедряемых устройств доставки. Имплант должен сохранять свою механическую интегративность в процессе доставки препарата, а затем разлагаться на нетоксичные побочные продукты. Если ПГК низкой молекулярной массы используется как трехмерная подпорка для доставки препарата, то полимер теряет целостность за несколько часов. Следовательно, структура не может функционировать эффективно в течение длительного периода. Поэтому норма деградации полимера должна соответствовать желательной продолжительности высвобождения препарата так, чтобы норма, которой управляют, была выполнена, а устройство не образовывало свалку в процессе деградации полимера.

Механические свойства также важны для разрывных форм дозировки. Внешнее покрытие полимера должно впитывать воду и разрываться после некоторой временной задержки. Поэтому, помимо водной проходимости важны механические свойства. Было выяснено, что если полимерное покрытие слишком гибкое, например RS Eudragit, капсулы будут только немного надорваны очень маленькими трещинами. Полный разрыв не будет происходить, и никакого существенного высвобождения препарата достигнуть не удастся. Однако если использовать в полимерных системах доставки менее гибкие и более ломкие полимеры такие, как этилцеллюлоза или ацетат пропионат целлюлозы, то разрыв будет достигнут, и произойдёт высвобождение препарата.