4. Часто используемые полимеры для систем доставки препарата

Большое количество полимеров используется в системах доставки препарата, чтобы приспособить обширное множество конструкций, взаимодействий препаратов и профилей высвобождения, которые требуются. Всё обсуждаемое в данном разделе ни в коем случае не есть окончательный список применяемых в этой области полимеров, но может служить справочником по некоторым из более обычно используемых полимеров и объяснения причин их использования.

Синтетические полимеры обычно используются в системах доставки препарата из-за прекрасного контроля над их врожденными свойствами, который возможен. Эфирные сополимеры метакрулата часто используются, поскольку они нерастворимые по всему физиологическому диапазону pH фактора. Однако они в состоянии раздуться и стать проницаемыми для воды и растворенных веществ; таким образом, они часто используются в измененных системах высвобождения, которые основаны на принципе диффузии. В качестве дополнения к гидрофильным материалам таким, как растворимые эфиры целлюлозы могут выступать более сильно растворимые полимеры и, следовательно, профилем высвобождения препарата можно управлять.

Ацетатный фталат целлюлозы (АФЦ) является одним из наиболее широко используемых синтетических полимеров, который применяется в покрытых брюшиной продуктах. Полимер состоит из свободной гидроксильной группы, внесенной каждой единицей глюкозы цепи целлюлозы; приблизительно половина из них является ацетилированной, еще четверть подвергнута этерификации с одной из двух карбоксильных групп половины фталата. Вторая карбоксильная кислотная группа может вступать в реакции и формировать соли и сохранять основные свойства благодаря своему эфирному характеру. Карбоксильная группа только ионизируется в водной окружающей среде с pH фактором выше 5.5. Это придает АФЦ стойкость к кислым средам, например, таким физиологическим средам, как в желудке, но он растворим в желудочной жидкости. Вещество ПВАП приготовлено путем этерификации частично гидролизованного поли- (винилового ацетата) с фталевым ангидридом. Это обычно используется как покрывающее вещество для твердых компонентов пероральной формы дозировки и доступно коммерчески как водный раствор препарата (запатентованный) для распылителя на основе воды. В зависимости от применения распылителя, спецификация часто базируется на вязкости полимера, поскольку это может воздействовать на поверхностное покрытие. Характеристики могут также управляться содержанием фталила, которое обычно колеблется между 60 % и 70 % и, как было выяснено, затрагивается также pH фактором, при котором распадаются таблетки, покрытые ПВАП.

Осмотические устройства требуют полуводопроницаемой мембраны полимера, то есть такого полимер, который является водопроницаемым, но непроницаем для компонентов раствора. Обычно используется ацетат целлюлозы (АЦ). АЦ покрытия являются нерастворимыми и при этом полуводопроницаемы. Степень проницаемости может быть изменена, варьируя процесс ацетилирования. С увеличением содержания ацетила происходит сопутствующее уменьшение проницаемости. Кроме того, проницаемость АЦ может быть улучшена инкорпорацией текучих усиливающих агентов или пластификаторов. Добавление гидрофильного пластификатора (PEG-200), как было выяснено, увеличивает высвобождение нифедипина от осмотического насоса.

Синтетические деградабельные полиэстеры обычно используются при доставке препарата, и самые общие получены из трех мономеров: лактид, гликолид и капролактон. Норма деградации колеблется от нескольких дней до нескольких лет и определяется кристалличностью, молекулярной массой и гидрофобностью мономера. Поэтому, изменяя эти физические свойства, можно изменять степень доступа воды к эфирным группам и, следовательно, управлять нормой деградации. Кислые побочные продукты деградации полиэстеров вовлекаются во многие биохимические реакции в тканях и, следовательно, многие другие биоразлагаемые полимеры были исследованы. Полиангидриды часто используются в системах доставки препарата, поскольку они биоразлагаемы и обладают биологической совместимостью. В качестве полиангидридов обычно выступают гидриды алифатических и ароматических дикарбоновых кислот, гидрофобные области которых отделены относительно гидрофильньных кислотными ангидридными связями. Ангидриды гидролизуются при физиологических условиях, которые приводит к деградации полимеров. Однако, вследствие наличия гидрофобных областей, деградация ограничена на поверхности, поскольку вода не может проникнуть через большую часть полимера. Это приводит к лучшему процессу эрозии, который можно контролировать, и, впоследствии, часто более поддерживается высвобождение препарата.

Полиортоэфиры были также исследованы как устройства доставки, которыми управляют. Преимущество устройств ПОЭ состоит в том, что ортоэфирные связи лабильны к кислотам, и следовательно, норма деградации устройства может быть смодулирована pH фактором. Понижая pH фактор, темп гидролиза ускоряется, тогда, как увеличение pH фактора понижает норму гидролиза. Поэтому время деградации ПОЭ может измениться от нескольких дней до нескольких месяцев. Однако, ПОЭ являются гидрофобными, поэтому количество воды, доступной, чтобы реагировать с гидролитически неустойчивыми ортоэфирными связями. Следовательно, при физиологических условиях, такой полимер очень устойчив.

Естественные природные полимеры также использовались в системах доставки препарата, поскольку они обладают превосходной биологической совместимостью; однако, естественно полученные полимеры часто страдают от межгрупповой изменчивости. Гидроксипропилцеллюлоза - неионогенный растворимый в воде эфир целлюлозы. Молекулярная замена в гидроксипропилцеллюлозе установлена: однако, молекулярная масса варьируется за счет степени полимеризации основы целлюлозы. С увеличением степени полимеризации, увеличивается и вязкость полимера. Это изменение позволяет гидроксипропилцеллюлозе использоваться для различного диапазона целей, включающего использование как переплет, как матрикс для длительного высвобождения и также как пленочное покрытие.

Гидроксиэтилцеллюлоза - также неионогенный растворимый в воде полимер, полученный из целлюлозы, которая может быть доведена до желатемой вязкости, молекулярные замены и степень замены. Гидроксиэтилцеллюлоза используется как агент утолщения, как биоадгезивный материал и как агент пленочного покрытия. Гидроксипропил метилцеллюлоза (ГПМЦ) частично O-метилированная и O -(2-гидроксипропилированная) - целлюлоза, которая доступна с различными диапазонами вязкости. Сорта высокой вязкости могут использоваться, чтобы задержать высвобождение растворимых в воде лекарств от матрикса, тогда как ГПМЦ низкой вязкости может увеличить высвобождение препарата.

Полимер ГПМЦ широко используется в фармацевтических препаратах как покрытие поверхности таблеток, пленочное покрытие и матрикс управляемого высвобождения препарата. Действуя, как матрикс управляемого высвобождения, ГПМЦ создает острый градиент концентрации на вводно-полимерной поверхности. Это приводит к насыщению матрикса водой. Вода действует как пластификатор и уменьшает Ts полимера ГПМЦ. Следовательно, цепи полимера становятся более гибкими, и полимер начинает раздуваться. Препарат также начинает растворяться и распространяться через раздутый матрикс. Длина цепи и степень замены могут быть изменены, чтобы изменить время, которое необходимо полимеру, чтобы раствориться.

Гуаровая смола - естественный неионогенный полисахарид, полученный из основания эндосперма гуарового дерева, которое произрастает в климатических зонах, характерных для Индии и Пакистана. Гуаровая смола – это галактоманнан, который в состоянии раздуваться и рассеиваться в холодной и горячей воде, формируя вязкий золь или гель. Норма гидратации и оптимальная вязкость галактоманнана сильно зависят от содержания, молекулярной массы, а также от распределения и размера ее частиц. Гуаровая смола обычно используется как покрытие, а также как сгущающий и стабилизирующий агент в целевых продуктах.

Желатин - обычно используемый естественный полимер, который получен из коллагена. Это разлагаемый микроорганизмами, биодеградабельный и биологически совместимый полимер, который был использован в качестве микросферы. Желатин может быть произведен двумя различными путями: щелочной процесс (известный как известкование) предназначается для амидных групп аспарагина и глутамина и гидролиза их в карбоксильные группы, и кислый процесс, который очень незначительно затрагивает амидные группы. Желатин, полученный щелочным путем обладает большей пропорцией карбоксильных групп, делающих его более отрицательно заряженным, чем желатин кислого процесса. Это важно, поскольку это определяет, какие терапевтические агенты могут быть успешно включены в желатин, и впоследствии остаться защищенными от деградации и высвободиться за расширенный период времени. Как было замечено, широкий спектр полимеров может быть использован как транспортное средство доставки препарата, а свойства высвобождения могут быть смоделированы, через варьирование физико-химических особенностей полимера. Свойства полимера должны служить дополнением выбранному АФК, и позволять взаимодействие настолько, чтобы функционировать эффективно в окружающей среде, для которой предназначена система доставки препарата.

5. Особенности и свойства полимеров

Как было описано в предыдущей главе, широчайший спектр полимеров используется в качестве транспортных средств для доставки препарата. Эффект управления выбранным полимером для высвобождения препарата зависит от физико-химических свойств полимера. Многие особенности полимера важны для определения поведения системы доставки препарата и последующего высвобождения активного компонента. Молекулярная масса - важная составляющая при выборе полимера, поскольку она воздействует на свойства полимерной системы доставки препарата. С увеличением молекулярной массы полимера также повышаются и значения величин его механических свойств. Полимеры с цепями высокой молекулярной массы могут часто быть более жесткими, чем полимеры низкой молекулярной массы вследствие увеличенных запутанностей между цепями. Кроме того, запутанности могут предотвратить вход водных молекул в большую часть полимерной сети; следовательно, растворение препарата замедляется и его высвобождение происходит значительно медленнее. Поведение полимеров при деградации обычно зависит от молекулярного веса полимерной цепи. Полимерные цепи подвергаются разделению, пока молекулярная масса не уменьшается до критического значения, посредством которого большая часть олигомеров в состоянии диффундировать. Это приводит к существенной деградации, и возникновению пор. Поры пропускают воду и способствуют высвобождению препарата. Также, если начальная молекулярная масса полимера будет высока, то процесс деградации будет идти медленнее, поскольку это займет больше времени, чтобы достигнуть критического сокращения молекулярной массы, которая провоцирует высвобождение препарата. Наоборот, если начальная молекулярная масса низка (приблизительно 4000 г/моль), высвобождение препарата немедленно происходит, подразумевая, что полимер практически сразу становится растворимым.

Степень кристалличности - другая особенность, которая является важным детерминантом функций полимерного устройства доставки препарата. Полимеры, которые имеют регулярные структуры и в состоянии достигнуть регулярной упаковочной организации цепей, описаны как кристаллические. Компактная упаковка цепей полимера увеличивает межмолекулярные взаимодействия, и полимер становится более упорядоченным и жестким, чем его аморфная копия. Кроме того, кристаллические области непроницаемы для диффундирующих молекул, и таким образом повышение кристалличности часто приводит к уменьшению проницаемости. Следовательно, кристаллические области чрезвычайно непроницаемы для воды, и норма гидролиза в кристаллических областях значительно уменьшена. Это позволяет управлять свойствами полимера, регулируя степень кристалличности.