3.2 Покрытые брюшиной продукты

Покрытые брюшиной продукты разработаны, чтобы остаться неповрежденными в желудке и затем высвобождать АФК в отделах тонкого кишечника; также они обозначают формы дозировки отсроченного высвобождения. Целесообразность использования покрытых брюшиной продуктов в том, чтобы препятствовать повреждению АФК, вызываемому желудочными ферментами или кислотностью желудочной жидкости, чтобы уменьшать уровень тошноты, вызванной раздражением желудочной слизистой оболочки, доставить лекарственный препарат к локальному участку действия в слизистой оболочке в максимально возможной концентрации и обеспечить отсроченное высвобождение препарата.

Так как лекарства должны быть в растворимой форме для того, чтобы они смогли быть поглощены, то у компонентов с очень низкой водной растворимостью часто возникают проблемы в случае перорального попадания в организм, связанные с ограниченным временем транзита нерастворенных частиц препарата и его ограниченной растворимостью на участке поглощения. Следовательно, система доставки препарата должна обеспечивать сохранение препарата в желудке и его постепенное высвобождение в двенадцатиперстную кишку и в тонкий кишечник.

Полимеры, которые обычно используются, чтобы достигнуть отсроченного высвобождения, являются анионными полиметакрулатами, такими как Eudragit®, полимеры на основе целлюлозе или поли- (виниловый ацетатный фталат) (ПВАФ). Профиль высвобождения облегчен растворимостью кислых функциональных полимерных групп, зависимой от pH фактора. Например, водная акриловая дисперсия Eudragit® L30-D55, анионный сополимер, основанный на метакриловой кислоте и этиловом акрилате, со свободными группами карбоксила в отношении 1:1 с эфирной группой. Карбоксильные группы только начинают ионизироваться в водных средах при pH факторе 5.5 и выше, обеспечивая устойчивость полимера в кислых средах, но растворимость его в кишечной жидкости.

Норма высвобождения препарата из покрытых брюшиной продуктов имеет тенденцию управляться в соответствии с особенностями полимера и механизмом его высвобождения. Препарат может быть высвобожден через трещины или разломы в матриксе, транспортом через среду, заполняемую поры в покрытии, транспортом через раздутую пленку или транспортом из-за проходимости АФК через непористое покрытие. Поэтому желательная норма высвобождения может быть достигнута, играя на физико-химических особенностях полимера.

3.3 Микросферы

Микросферы вовлекают в матрицу полимера заключенный в капсулу препарат, который высвобождается по относительно медленной норме за длительный период времени. Следовательно, по сравнению с обычными формами дозировки, микросферы предоставляют менее частую форму контролируемого препарата; поэтому часто отмечается увеличение терпеливого согласия. Кроме того, полимерный матрикс обеспечивает защиту АФК и позволяет молекулам, которыми было трудно управлять ранее, такие как нуклеиновые кислоты, быть доставленными к локальному участку действия в высоких концентрациях. Кроме того, так как лекарственный препарат погружен в микросфере, то АФК сохранен отдельно от других микросфер. Следовательно, многократной дозой действия лекарства можно управлять за одну-единственную инъекцию, которая вследствие проблем совместимости, иначе могла бы быть невозможна. Микросферы могут глотаться или вводиться инъекционно, и они имеют много преимуществ перед обычным пероральным употреблением препарата. Препарат заключен в капсулу или в медленно растворимую матрицу, или в управляемую распространением матрицу, которая позволяет препарату проникнуть через поры, сформированные во время уплотнения сферы. Норма высвобождения препарата может управляться через выбор матрикса полимера и связанных с ним химических и физических свойств. Блокирование сополимеров с переменным числом гидрофильньных областей может управлять нормой высвобождения препарата. Чем больше число гидрофильньных областей, тем быстрее осуществляется вход растворителя и тем более быстрой является норма высвобождения препарата.

Однако сополимеризация может также привести к начальному взрыву, во время которого существенная фракция (обычно между 5 % и 50 %) инкапсулированного компонента будет высвобождена. Это нежелательно, поскольку препарат не сможет осуществлять процесс длительного высвобождения, к тому же такой взрыв может привести к токсичности.

В дальнейший первичный детерминант нормы высвобождения препарата - размер частиц. Большие сферы имеют тенденцию высвобождать заключенные в капсулу компоненты более медленно, дольше, чем меньшие по размеру микросферы. В предыдущем исследовании препаратов родамина и пироксикама, начальная норма высвобождения, как выяснили, уменьшается с увеличением диаметра сферы, Это было приписано уменьшению в отношении "поверхностная область к объему" с увеличивающимся размером частицы. Это позволяет желательному профилю высвобождения быть достигнутым относительно легко манипуляцией процесса вбрызгивания. Способность сделать устройство доставки препарата с необходимой нормой высвобождения может также быть достигнута, смешивая микросферы различных свойств. Например, Равиварапу и др. смешивали микросферы, изготовленные из ПМГК низкой молекулярной массы с микросферами, состоящими из форм высокой молекулярной массы. Полимер низкой молекулярной массы привел к образованию пористых микросфер, которые высвободили препарат быстро. Однако микросферы высокой молекулярной массы были плотны и произвели более медленный сигмоидальный профиль высвобождения. Комбинируя эти две формации, норма высвобождения могла быть смоделирована, и она была комбинацией норм высвобождения этих двух формаций. Однако микроинкапсуляция может привести к понижению биологической активности препарата и, следовательно, должен быть произведен тщательный контроль полимерных покрытий. Если слой полимера является слишком толстым, препарат не способен пересечь границу и не будет становиться доступным для организма. Следовательно, препарат не будет поглощен и не выполнит необходимую функцию.

Микросферические формы дозировки будут часто уменьшать колебания в уровнях в крови, но, при сравнении с нативным препаратом, могут иметь более низкие пиковые плазменные уровни препарата. В исследовании, котором сравнивали обычный аспирин с микроинкапсулированным аспирином, обычный аспирин был более быстро доступен и показал почти двойные пиковые плазменные уровни по сравнению с длительным высвобождением микроинкапсулированной субстанции. Однако аспирин поддерживал на более высоком уровне таблетки длительного высвобождения, и в терминах бионакопления обе формы дозировки были эквивалентны. Также, микроинкапсулированная форма дозировки потребовала бы менее частого контроля, и устойчивый профиль высвобождения может привести к уменьшению уровня токсичности и отрицательных воздействий от препарата.

Есть ряд успешных примеров использования микросфер. Таблетки аспирина были сформулированы с микроинкапсулированной ацетилсалициловой кислотой, обеспечивая длительное высвобождение АФК и гораздо лучшее усвоение ЖКТ, чем обычные таблетки аспирина. Горький привкус от АФК может также быть успешно замаскирован, используя процесс микроинкапсуляции, и это было достигнуто для препарата Tylenol®. Кроме того, большая толерабельность формы дозировки может быть достигнута, когда микросферы объединены между собой. Например, микроинкапсулированная ацетилсалициловая кислота, включенная в ректальную свечу, намного снизила уровень раздражения слизистой оболочки прямой кишки, который появлялся от обычной свечи.

3.4 Системы внедрения

За последние годы новые системы доставки такие, как имплантанты, заметно воздействовали на лечение раковых заболеваний. Много средств для лечения рака имеют короткий период полужизни in vivo, и полимерные системы доставки предоставляют подходящую защиту, чтобы дать возможность лекарствам быть доставленными согласно контролируемой норме и продолжительности. Лекарства от рака могут также вызвать токсичность; поэтому способность доставить их в локальном масштабе, а не систематически может улучшить и безопасность, и эффективность химиотерапии рака. Поиангидридные диски такие, как полиангидрид 20:80 поли [(l, 3, бис-п-карбоксифеноксипропан) – ко -(себациновый ангидрид)] использовались, чтобы доставить химиотерапевтические лекарства такие, как кармустин в локальном масштабе, чтобы лечить рак мозга. Диск помещается на поверхность участка резекции опухоли, и препарат медленно высвобождается в течение приблизительно 3 недель, разрушая остающуюся опухоль. Отношение сомономеров может также быть различно, чтобы произвести профили эрозии, которые колеблются от нескольких дней до нескольких лет, что делает препарат выгодным для использования.

Другое использование имплантов – это контролируемое высвобождение противозачаточных стероидов. Твердый препарат в микронной форме гомогенно рассеян в матриксе полимера, сделанном из разлагаемого микроорганизмами или способного к биоэрозии полимера. Полимер формирует шарообразную форму или имплант в формы бусин. Управляемое высвобождение вложенных частиц препарата осуществляется возможной комбинацией эрозии полимера через гидролиз и распространением через разрушенный полимерный матрикс. Норма высвобождения препарата определена нормой гидролиза полимера, молекулярной массой и загружаемым препаратом. Противозачаточные стероиды, такие как левоногестрел, вложены в разлагаемый микроорганизмами ПОЭ и, поскольку полимер гидролизуется, стероид выпускается в циркулирующую систему.

Ограничение, которое часто случается при использовании агентов внедрения – это воспалительный ответ на внедрение импланта. Чтобы минимизировать это, имплант должен иметь минимальную площадь поверхности в соответствии с проектом и очень гладкий поверхностный конец. Кроме того,¬ у импланта должна быть структура, похожая на структуру ткани, в которую он внедряется. Дальнейший фактор у имплантов, также заслуживающий рассмотрения - это потери в механических свойствах, которые последуют при разрушении полимера. Поскольку происходит расщепление цепи, предел прочности внедрения уменьшится, и целостность внедрения может быть поставлена под угрозу. Следовательно, процесс внедрения импланта, может быть не выполнен оптимально. Недавнее продвижение в области имплантов, вводимых in situ, позволило установить ряд полутвердых лекарств. Эти лекарства обычно делаются из полимеров способных к биодеградации, которые могут быть введены через шприц в тело, а после введения сформировать полутвердую структуру. У них есть много преимуществ, особенно при лечении рака. Полимерные импланты, нагруженные препаратом Taxol®, использовались, чтобы лечить участки резекции опухоли мозга у крыс. Однако чтобы обойти потребность в агрессивных процедурах, была исследована термопластичная триблочная полимерная система внедрения. Эта система высвобождала Taxol® дольше, чем за 60 дней и уменьшала побочные эффекты из-за локальной доставки. Есть врожденные неудобства с предложенной системой инъекции, как бы то ни было. Полимер обязан быть в расплавленном состоянии во время инъекции, и это может быть очень болезненным для пациента во время процедуры. Кроме того, высвобождение препарата часто происходит медленнее, чем это было бы идеально и, следовательно, этот метод лечения все еще находится на стадии разработки.