2.2 Осмотические эффекты

Осмотические системы доставки препарата типично подходят для перорального использования, состоят из сжатого ядра таблетки, которое покрыто полуводопроницаемым мембранным покрытием. Большинство осмотических устройств использует относительно водопроницаемые материалы, такие как полимеры целлюлозы, особенно ацетат целлюлозы (АЦ). Целлюлозные мембраны вообще показывают водный диапазон проходимости между 1 x 105 и 1 x 107 см3 [cm/cm2 h atm]. Проницаемость АЦ-пленок может быть искусственно отрегулирована, варьируя степень ацетилирования: с увеличением содержания ацетила уменьшается проницаемость. Этилцеллюлоза также широко используется как мембрана для пероральных осмотических систем. Водная проницаемость чистой этилцеллюлозы низка, но увеличена объединением с растворимыми в воде добавками, такими как ГПМЦ.

При погружении в водной среде гидростатическое давление в таблетке будет расти из-за селективного входа воды через полуводопроницаемую мембрану. Чтобы гарантировать, что покрытие в состоянии сопротивляться давлению в пределах устройства доставки, толщина мембраны обычно колеблется между 200 и 300 мкм. Мембрана нерасширяема, и увеличение объема, вызванное впитыванием воды, поднимает гидростатическое давление. Растворение препарата происходит в изоляции от окружающей среды ЖКТ. Давление уменьшено интенсивным потоком раствора из устройства доставки через маленькое отверстие.

Когда внутреннее осмотическое давление повысилось достаточно, то раствор или суспензия лекарственного препарата удаляется согласно предопределенной норме через отверстие доставки, процесс продолжается, пока весь твердый препарат не удаляется, и остается заполненная раствором оболочка. Первоначально 60-80 % препарата высвобождается при шкале нулевого порядка. Остаточный растворенный препарат продолжает доставляться, но по исчерпанной норме, пока осмотические давления внутри и снаружи таблетки не равны между собой.

Стимул, чтобы вовлечь воду в устройство доставки является различие между осмотическими давлениями внешней окружающей среды и раствора препарата. Осмотическое давление раствора лекарственного препарата должно быть относительно высоко, чтобы преодолеть осмотическое давление клеток тела. Следовательно, система часто содержит дополнительные осмотически активные материалы, такие как сахар или соли в пределах ядра, поскольку АФК может не всегда быть растворимым в воде вплоть до того, чтобы быть способным проявить адекватное осмотическое давление, чтобы запустить механизм устройства высвобождения. В состав лекарственного средства могут также входить солюбилизаторы, которые делают растворимым препарат, поддерживая pH микроокружения, что помогает при высвобождении и поглощении препарата. Осмотические системы доставки препарата осуществляют высвобождение препарата по норме, которая зависит pH фактора и гидродинамики внешней среды-растворителя. Система также применима для доставки лекарственных препаратов с широким диапазоном водной растворимости¬. Следовательно, препарат может или быть высвобожден как раствор или как суспензия. Однако если препарат высвобожден как суспензия, то он должен быть растворим in vivo, прежде чем он станет систематически доступным.

2.3 Эрозия полимера

Разлагаемые микроорганизмами полимеры используются, чтобы уменьшить потребность в дополнительном хирургическом вмешательстве, требуемом удалить биологически неразлагаемые матриксы носители. Биологический распад определяет процесс расщепления цепи полимера, который приводит к потере молекулярной массы. Деградации вызывает последующую эрозию материала, которая определена потерей массы. Для полимеров биологический распад происходит с помощью двух главных механизмов: поверхностная или массовая эрозия. Поверхностная или гетерогенная эрозия происходит, когда норма эрозии превышает норму водного проникновения в толщу полимера. Массовая или гомогенная эрозия происходит, когда молекулы воды проникают внутрь полимера гораздо быстрее, чем происходит эрозия.

Высвобождение лекарственного препарата из разлагаемых микроорганизмами полимеров может произойти путем трех основных механизмов. Первый механизм влечет за собой активацию агента ковалентно связанного с ядром полимера, часто называемого подвесной цепной системой. Поскольку основа раскалывается, то происходит сопутствующее этому высвобождение АФК в контролируемой норме. Второй механизм происходит, когда АФК содержится в ядре, окруженном раковиной из материала, способного к биодеградации. Норма деградации полимерной раковины управляет нормой высвобождения препарата, и так как полимерная раковина, в конечном счете, разрушается полностью, то хирургическое удаление устройства доставки является ненужным. В заключительном механизме лекарство гомогенным образом ресуспендировано в полимере, и высвобождение препарата контролируется диффузией, комбинацией диффузии и эрозии или только эрозией.

Многочисленные биоразлагаемые полимеры были синтезированы, чтобы доставлять лекарства, клетки и ферменты. Свойства этих полимеров могут быть изменены включением множества неустойчивых групп таких, как сложноэфирные, ангидридные и уретановые, в их ядро. Полимеры на основе полиэстера – одни из самых широко распространенных и используемых систем, частично поли- молочная кислота (ПМК), поли- гликолевая кислота (ПГК) и их сополимер поли- молочная-когликолевая кислота (ПМГК). Кинетика биодеградации может быть изменена путем настройки пропорции ПМК и ПГК в сополимере и изменением молекулярного веса полимера. Для микросфер ПМГК низкая молекулярная масса и высокое содержание гликолевой кислоты приводят к быстрому высвобождению. Однако ПМГК страдает от возрастания локальной активности во время деградации, которая может вызывать болезненную чувствительность и причинять ущерб стабильности белковых лекарств.

Пероральная норма дозы формируется в зависимости от деградации полимерного матрикса, а также зависят от времени транзита формы дозы через ЖКТ. После приема пищи желудок приходит в состояние переваривания пищи, в котором жидкости и перевариваемый материал быстро опустошаются. По существу, желудочное время жизни медленного разрушения формы дозировки может очень сильно изменяться в зависимости от состояния желудка, пустого или наполненного пищевым материалом, и формы дозировки способной к деградации в большей или меньшей степени. Кроме того, изменение pH фактора желудка сильно зависит от степени его заполненности, и это может также влиять на норму деградации полимерного матрикса.

3. Примеры систем доставки управляемого высвобождения

3.1 Модифицированное высвобождение

Множество форм дозировки используют концепцию модифицированного/измененного высвобождения; высвобождение кинетики препарата управляется свойствами полимерного матрикса, содержащего в себе АФК. Как правило, активный компонент дисперсно рассеян в форме отдельных частиц всюду в матриксе полимера, который является или гидрофильной или липофильной по своей природе. Этот принцип используется для противозачаточных вагинальных колец. Кольцо эластомера силикона, разработанное таким образом, чтобы размещаться вокруг шейки матки, содержит дисперсию противозачаточного стероида медроксипрогестерон ацетат. Стероид медленно выпускается через диффузный механизм, достигая устойчивого уровня плазменного прогестина, и способствует удлинению периода контрацепции.

Мембранные контролируемые устройства распространения также обычно используются в фармацевтических препаратах. Мембрана действует как межфаза, которая отделяет две фазы и ограничивает транспорт составляющих между этими фазами. Простейшее устройство синтетической мембраны полимера представляет собой, например полиэтиленовая пленка, где проводимость осуществляется простой диффузией. Более сложные системы подразумевают использование микропоральных систем, в которых проникающий материал должен распространяться через заполненные жидкостью поры в пределах мембраны. Если мембрана будет разлагаема микроорганизмами, то высвобождение препарата будет зависеть от нормы распространения препарата через мембрану и нормы разложения мембраны.

Гидрогели - дальнейший пример измененных устройств высвобождения. Гидрогели – поперечно-связанная сеть гидрофильньных полимеров, у которых есть способность поглощать большое количество воды и разбухать, поддерживая свою трехмерную структуру. Типичная мембрана гидрогеля обычно состоит или из твердого ядра целевого препарата, или из поперечно-связанного матрикса гидрогеля, содержащего растворенный или дисперсно-рассеянный препарат в окружении управляющей нормой высвобождения мембраны. Гидрогелями бывают гладкими в обезвоженном состоянии; однако, при входе в контакт с водной средой, окружающая вода проникает в свободные места на поверхности между макромолекулярными цепями.

Когда достаточное количество воды вошло в матрикс, градус температуры перехода, Tg полимера спадает до температуры окружения. Присутствие воды вызывает развитие стрессов, к которым приспосабливаются увеличением радиуса циркуляции и непрерывного расстояния молекул полимера. Макроскопически это можно классифицировать как опухоль. Поскольку опухоль образуется, то происходит сопутствующее увеличение разложения ядра, и препарат высвобождается через раздутые гибкие области.

В дополнение к механизму управляемого высвобождения, который охарактеризован свойствами матрикса и высвобождаемого препарата, были также разработаны системы, которыми можно управлять дистанционно с помощью таких механизмов, как ультразвук, контроль над ионным обменом и манипулирование магнитными полями. Это желательно, поскольку высвобождение лекарственного препарата опосредовано фактором, который не изменяется со временем и независим от фармакологического эффекта устройства доставки. Следовательно, получение устройства высвобождения нулевого порядка кинетики должно быть достижимым. Однако, они менее распространены и в основном находятся на стадии разработки.