Во весь свой рост встает проблема необходимости поиска эффективных средств обесцвечивания и/или (час от часу не легче!) депирогенизации раствора. Эта статья имеет цель – представить технологам, попавшим в подобную ситуацию, некоторые ориентиры для поиска решения.

В такой ситуации технологам чаще всего представляют особые полномочия для оперативного выхода из создавшегося положения. Пожалуйста, на этот раз не отдавайте на откуп отделу снабжения поиск материалов для решения этой проблемы! Они уже сделали свое дело...

Для производителя ГЛФ – это, все же, эпизод. Крайне неприятный, но эпизод. Для производителя субстанций – обесцвечивание растворов действующих веществ (ДВ) – каждодневная практика – будни. Несмотря на вал импорта ДВ с Востока, который практически угробил производство отечественных субстанций, проблема выстраивания лекарственной независимости страны должна предусматривать восстановление и развитие таких производств до современного технологического уровня.

В основном на российских предприятиях для решения такого рода проблем используют пылевидный активированный уголь (АУ). В виде угольной колонны или засыпки в емкость с последующим, более, или менее длительным, перемешиванием. Второй вариант гораздо более распространен. Обычно, применение АУ тянет за собой паровозом еще целый вагон технологических трудностей.

1. Поиск АУ фармацевтической квалификации.

2. Подбор фармацевтической марки угля. Не все активированные угли фармквалификации одинаково эффективны для решения именно Вашей проблемы, именно на растворе данного препарата.

3. Подбор варианта обработки: колонка АУ, или засыпка в емкость с перемешиванием.

4. Подбор технологических режимов обработки для эффективного обесцвечивания (скорость потока через колонку, температура, время перемешивания и т.д.)

5. Подбор помещения для операции обработки раствора АУ, эффективных средств защиты персонала, назначенного для операций с порошком АУ .

6. Поиск эффективных средств для удаления АУ из раствора и способов контроля этой эффективности.

Это уже не малый, но и не совсем полный список проблем, которые могут открыться перед взором специалистов технологической службы. Отзывы о попытках работать с порошковидным углем в чистых помещениях встречались на нашем пути. Попытки эти заканчивались остановками производства из-за отказа вентиляционных систем, которые мгновенно забиваются всепроникающей угольной пылью, распространяющейся от любых манипуляций со вскрытым, или поврежденным мешком АУ. Такие попытки заканчивались долгой, многократной, мучительной уборкой с целью вернуть помещениям статус «чистых». Пожалуйста, не пытайтесь повторить этот опыт.

Несколько дополнительных штрихов к «портрету» проблем связанных с применением порошковидного АУ:

• крайняя пожаро- и взрывоопасность угольной пыли, взвешенной в воздухе,

• при намокании АУ резко снижает содержание кислорода в воздухе, сорбируя его.

Есть практика предварительного замачивания АУ до заноса его в чистое помещение и засыпки его уже намокшим в реактор. Такой способ спасет от летящей угольной пыли в чистом помещении, но переносит проблему поиска изолированного помещения с отдельной вентиляцией, где будет замачиваться АУ. Эту проблему разлетающегося угольного порошка все равно приходится решать. Проблема обработки порошковидным углем в суспензии раствора препарата имеет еще один аспект.

Частицы активированного угля хаотично двигаются под действием перемешивания в растворе, и их контакт с раствором имеет случайный характер. Для эффективного контакта всего объема приходится прибегать к длительному перемешиванию, и /или большим удельным количествам угля в расчете на единицу объема раствора. Больше угля – больше проблем с его последующим удалением из раствора.

Сейчас на рынке достаточное количество импортных АУ фармацевтической квалификации, однако, по-прежнему, некоторые производители отмывают угли общепромышленного назначения до фармкачества. Стоит отметить, что подготовка активированного угля к засыпке: его отмывка и доведение до фармацевтического уровня является очень трудозатратой и, опять же, переносит проблему пыления на промывочное производство.

Кстати о трудозатратах и вредности! Заглянемка в реактор производителя ДВ… Достаточно редко там можно обнаружить что-то безвредное, ну или хотя бы маловредное. А вот, например, кипящий изопропанол или ацетон – это запросто! И оператор (стоит отметить, что в основном на российских фарм. производствах работают женщины) контактирует во время засыпки угля с высококонцентрированными парами органики, находящейся в реакторе. На таких операциях сносно защищенный скафандром оператор на западном производстве выглядит как космонавт.

Что же, отказаться от угля? Неужели ничего лучше не придумали?

Верьте – не верьте, а вот придумали! Что-то вместо угля? Нет, не так радикально. Придумали вынести «пыльную» проблему далеко за пределы фармацевтического производства, взять ее на себя и сделать уголь, крепко связанный с фильтрующим материалом. Компания 3M Purification (в прошлом Cuno Inc.) может предложить Вам такой материал под торговой маркой ZetaCarbon™.

Было бы неплохо напомнить, что такое активированный уголь

Для того чтобы понять принцип работы фильтров ZetaCarbon™, необходимо вспомнить, что такое активированный уголь. Его получают из разного органического сырья: древесины, костей, торфа и ореховой скорлупы. В связи с распространенностью заболевания животных губчатой энцефалопатией, вирусами и прионами уголь, полученный из костей, использовать не рекомендуется, и обычно применяется уголь растительного происхождения. Исходный материал сначала активируется одним из двух методов – паром или химическим (кислотным обугливанием). Характеристики угля зависят от метода активации.

По сравнению с химическим методом, при котором образуются, в основном, макропоры (диаметр более 1 мкм), активация перегретым паром приводит к преобладанию микропор (диаметр менее 100 нм) и мезопор (100 нм – 1 мкм. Активированный уголь применяют в пылевидной, экструдированной формах, а также в гранулах. Активированные угли имеют огромную суммарную площадь поверхности пор – более 500 м2/г. Чем выше удельная сорбционная площадь угля, тем выше его качество и тем более в нем микропор. Удаление загрязнений на них происходит путем адсорбции. На микропористых углях с большей эффективностью сорбируются низкомолекулярные вещества, на крупнопористых – преимущественно относительно крупные молекулы загрязнений.

Эффективность адсорбции на угле определяется числом сорбционных сайтов на угле и параметрами процесса адсорбции: временем контакта, температурой и концентрацией загрязнителя. Проблемы, связанные с использованием насыпного угля в производствах субстанций и готовых лекарственных форм. Многие производители тонких химикатов имеют проблемы с насыпным углем. Эти проблемы сосредоточены вокруг трех основных аспектов, связанных с использованием угля, а именно: риск для оператора, качество обработки, а также стоимость процесса и сопутствующих операций.

Как только уголь засыпают в реактор, начинается адсорбция побочных продуктов и примесей. Она может быть недостаточно эффективной, так как частицы угля хаотично движутся в реакторе и сорбция имеет случайный характер. Как только показатели качества будут достигнуты, уголь необходимо удалить. Возникает проблема выгрузки угля. Оператор должен опять контактировать с углем, растворителем, раствором продукта и загрязнениями.

Вопросы безопасности персонала

Риск от угольной пыли: Уголь обычно используется в пакетах, которые оператор должен открыть и высыпать в реактор. Риск оператора заключается в вероятности получить заболевание легких от вдыхания угольной пыли. Для того чтобы избежать этого, операторы должны надевать спецодежду, в состав которой входят и специальные маски. Угольная пыль также пожаро- и взрывоопасна. Более того, когда уголь увлажняется, он сорбирует кислород из окружающей среды. Наконец, перед тем, как снять средства защиты, необходимо тщательно очистить помещение. Все это означает, что простая стадия добавления угля в реактор – целый комплекс действий, и что технологические проблемы не ограничиваются только тем, что происходит в реакторе.

Риск от испарений реактора: Поскольку реактор обычно содержит растворы опасных химикатов при повышенных температурах, оператор должен надевать средства защиты органов дыхания для того, чтобы избежать воздействия химических испарений, а не только угольной пыли. Так как на этой стадии реактор открыт, возможно, также загрязнение продукта из атмосферы рабочего помещения.

Вопросы качества

Очистка: Для предотвращения перекрестного загрязнения между производственными партиями продукта необходима очистка всей производственной линии. Удаление всех частиц угля из емкостей, кранов, труб требует больших затрат времени, и даже валидировать эту очистку очень дорого.

Загрязнение частицами угля: Проскок угля при его удалении приводит к появлению черных частиц в конечном продукте, и это не такой уж редкий дефект. Кроме того, уголь можно увидеть и в установке восстановления растворителя, что влечет за собой дополнительные проблемы, например, быстрый износ насосов, трубопровода и емкостей.

Воспроизводимость эффективности очистки: Случайная природа контакта молекул загрязнений и адсорбции на частицах пылевидного угля в реакторе определяет нестабильность эффективности очистки от партии к партии продукта. Это может привести к дорогой переработке некондиционных партий продукта. В результате переработка партий продукта, не соответствующих нормам качества, влечет огромные дополнительные расходы.

Стоимость вопросов

Переработка недостаточно очищенных партий продукта: Следствием обнаружения частиц угля в конечном продукте обычно является переработка всей партии. Цена зависит от стоимости и размера партии продукта, подвергающегося переработке. Регенерация растворителей: следствием обнаружения частиц угля в восстановленном растворителе

является повторная переработка растворителя и увеличение затрат.

Эффективность: Стоимость продукции данных производств высока в немалой степени из-за применения специальных средств, мер и предосторожностей, требуемых при использовании насыпного угля, а также риска возможной переработки загрязненных партий продукта и растворителей.

Что предлагает компания 3M Purification Компания 3M Purification обладает широким спектром высококачественных марок угля, чтобы удовлетворить требованиям большинства производств. Обозначенные проблемы-спутники применения насыпного угля, снимаются с применением фильтрационной системы ZetaCarbon™.

Система ZetaCarbon™ состоит из патронов, составленных из стопок линзовидных ячеек, в состав материала которых входит уголь. Порошковидные АУ введены в матрикс, состоящий из очищенных волокон целлюлозы. Частицы угля и волокна целлюлозы прочно удерживаются в составе фильтрующего матрикса запатентованной связующей смолой. Связующая смола придает материалу фильтра монолитность и выраженный положительный заряд (дзета-потенциал). Это позволяет эффективно удалять также и эндоктоксины, которые сорбируются на материале фильтра. Фильтропатроны устанавливают в полностью герметичные гигиеничные фильтродержатели различной производительности, в зависимости от задач технологии. На рисунке 1 показана конструкция фильтропатрона.

Как же будут выглядеть проблемы «неразрывно» связанные с обработкой активированным углем, если использовать фильтропатроны 3М Purification?

Вопросы безопасности персонала

Риск от угольной пыли: Поскольку уголь связан с материалом фильтра и практически не пылит, опасность оператора при контакте с пылью, продуктом и растворителем исключается. Фильтропатроны ZetaCarbon™ очень просты и удобны в использовании. Их можно и извлечь, и установить в фильтродержатель за 15 минут. Отсутствие угольной пыли при работе на фильтрах ZetaCarbon™ делает процесс радикально более чистым и практически исключает загрязнение оборудования и растворителя угольной пылью. Кроме того, весь объем продукта принудительно проходит через фильтр ZetaCarbon™ и поэтому обязательно приходит в контакт с частицами активированного угля. Это делает процесс гораздо более эффективным, чем перемешивание насыпного угля в реакторе. Это увеличивает производительность обработки и улучшает качество обесцвечивания.

Риск от испарений реактора: фильтропатроны ZetaCarbon™ устанавливают в герметичный фильтродержатель. Фильтродержатель перед установкой и заменой фильтропатронов можно продуть воздухом, чтобы удалить пары растворителя. Это исключает прямой кон-

такт и риск оператора при работе с растворителями, продуктом и повышает выход произведенного продукта. На рисунке 2 представлено фото иллюстрирующее работы с углесодержащим материалом в чистом помещении.

Гибкость технологического решения

Имеющиеся модификации фильтров ZetaCarbon™ могут содержать любую из пяти стандартных марок АУ, из различного органического сырья, производимых лучшими мировыми производителями. Эти марки АУ включают и преимущественно микропористые, и пре- имущественно макропористые, и угли с широким распределением сечений пор. Имеется широкий опыт применения конкретных марок АУ для решения конкретных задач и выработанные на этой основе рекомендации.

Мы предлагаем и общепромышленные, и фармацевтические марки нашего материала для фильтрации инъекционных и инфузионных препаратов. Для случаев, когда в технологии применяется совершенно определенная, зафиксированная в технологии марка угля, мы можем изготовить наш материал с необходимой вам данной маркой АУ в качестве наполнителя.

Для жидкостей высокой и средней вязкости выпускаются специальные модификации всех марок материалов с пониженной механической плотностью материала для обеспечения необходимой производительности в таких случаях. Для специфических применений мы советуем попробовать эффективность каждой марки ZetaCarbon™, что не связано с большими временными затратами. Патроны и капсюли ZetaCarbon™ производятся нескольких типоразмеров. Тесты по подбору можно проводить на миникапсюлях BioCap с площадью фильтрации 30 см2. Патроны диаметром 200 мм, 300 мм, или 400 мм позволяют обеспечить площадь фильтрации одного патрона от 0,15 до 3 м2. Количество патронов от 1 до 4 в стандартном корпусе позволяют набрать площадь установки до 12 м2. Кроме того, этот материал производится и в виде пластин для использования в лабораторных держателях, рамных фильтрах, фильтрпрессах для пластин разных размеров и форм.

Качество

Очистка:

Фильтрационная система ZetaCarbon™ сводит к минимуму необходимость промывки и очистки емкостей, конденсоров, труб и помещений. Конденсоры устанавливают над химическим реактором для улавливания испарений растворителя. Конденсоры практически невозможно очистить. Некоторые производители химических фармацевтических препаратов жалуются, что пылевидный уголь находят в продукте даже через три месяца после прекращения использования угля. Очевидно, пылевидный уголь, загрязнивший конденсор, постепенно вымывается оттуда при обработке последующих партий и попадает в реактор. Прекращение проскока частиц угля: Фильтропатроны ZetaCarbon™ заменяют собой трап-фильтр и могут заменить финальный фильтр. Это устраняет одну ступень процесса, упрощая его и обеспечивая более высокую эффективность. Преимущество использования фильтров ZetaCarbon™ также состоит в том, что снижается количество технологических ошибок, сокращается потребность в обучении персонала и уменьшается количество нормативной документации.

Воспроизводимость технологического результата:

Лабораторные исследования по оптимизации, проводимые группой научной поддержки (SASS) компании 3M Purification, гарантируют, что при переходе на фильтры ZetaCarbon™ качество сохраняется или улучшается. Лабораторные разработки надежно масштабируются до производственных объемов.

Затраты:

Уменьшение количества брака: Количество партий, которые требуют повторной обработки, зависит от конкретного производства, но, в среднем, составляет 12 партий в год. Использование фильтров ZetaCarbon™ минимизирует количество партий, которые необходимо повторно обрабатывать, значительно снижая расходы на переработку, которые могут составлять от 114.000 до 570.000 евро за партию для крупнотоннажного производства субстанций.

Снижение загрязненности растворителя:

Растворитель и оборудование для его регенерации могут быть загрязнены частицами угля. Это приводит к выбраковке партии растворителя из-за низкого качества и дополнительным расходам на его очистку. ZetaCarbon™ доводит до минимума риск попадания частиц угля в оборудование для регенерации растворителя.

Повышение эффективности:

В материале фильтра ZetaCarbon™ уголь зафиксирован. Раствор обязательно проконтактирует с углем, т.к. фильтр работает подобно угольной колонне. Это увеличивает время контакта загрязнений с активными сайтами угля, таким образом, повышая эффективность обесцвечивания по сравнению с насыпным углем. Время производственного процесса значительно уменьшается. Производство может удвоить количество партий, изготовленных за отрезок времени, если практикуется один проход через фильтрационную систему ZetaCarbon™, так как второй химический реактор как резервуар для хранения перед кристаллизатором в этом случае уже не требуется. Поэтому использование фильтров ZetaCarbon™ снижает производственные расходы, а выход продукта возрастает.

Как перейти на использование фильтров ZetaCarbon™? Перед исследованием возможностей оптимизации технологии обработки активированным углем необходимо изучить действующую схему производства. Полное понимание регламента производства препарата требуется для соблюдения установленных в регламенте типа угля и его количества. Кроме того, необходимо уяснить информацию по методам и критериям оценки качества, применяемым на данной стадии производства. Эти факторы определят, возможно ли использовать один из стандартных углей ZetaCarbon™ или в фильтропатрон

будет включен уголь конкретной марки, уже используемый на производстве. Лабораторные исследования моделируют полномасштабное производство с учетом потока, объема и времени процесса. Различные марки активированного угля испытывают для оценки эффективности и подбора наилучшего варианта. Результаты лабораторных исследований сначала проверяются на пилотной установке, а затем линейно масштабируются до объемов производственного процесса. ZetaCarbon™ можно использовать как для рециркуляции, так и для фильтрации в один проход с подачей в кристаллизатор.

Все обучение операторов работе с фильтропатронами ZetaCarbon™ сводится к тренингу по их установке и замене. Для валидационной поддержки в каждой упаковке патрона имеется сертификат соответствия. Для помощи в валидации вы можете получить и комплект документации, подтверждающей правомерность использования фильтров ZetaCarbon™ в фармацевтическом производстве. Мы готовы организовать для Вас бесплатные лабораторные испытания и пилотную фильтрацию, вместе с Вами выработать оптимальные параметры именно для Вашего технологического процесса. Вот некоторые примеры использования материала ZetaCarbon™: ZetaCarbon™ диаметром 400 мм и внутренним объемом корпуса 195 литров обеспечивала фильтрацию с производительностью 40 литров в минуту. Габариты установки: высота 1.800 мм, диаметр корпуса 450 мм с расстоянием между фланцами для подключения не более 700 мм. Мы производим широкий спектр фильтрационного оборудования для различных применений в фармацевтическом производстве. Прекрасные стерилизующие фильтры на основе нейлоновой и полиэфирсульфоновой мембраны 0,2 мкм и 0,1 мкм, используемые в многократном режиме, очень эффективные мембранные и глубинные предфильтры. Стерилизация воздуха для вентиляции реакторов. Будем рады предложить Вам нашу помощь для снижения Ваших расходов на фильтрационные расходные материалы и патроны.

www.newchemistry.ru