По сравнению с оральными контрацептивами реже используют влагалищные контрацептивные кольца (КК), в стержень которых добавлены различные эстроген-гестагенные комбинации.

Эти препараты применят в течение 21 дня с недельным интервалом. По данным Wiesberg, побочным эффектом среди женщин, применявших КК, содержащие этинилэстрадиол и норэтинадрона ацетат, при первом введении кольца в 27% случаев была тошнота, в 10% - рвота. Некоторого уменьшения тошноты удалось добиться предварительным помещением колец накануне использования в воду. Исследователями было сделано предположение, что побочное действие в первые дни после введения средства связано с накоплением ЭЭ на поверхности кольца при длительном хранении. Частота побочных эффектов снижалась по мере увеличения времени применения КК более 2-3 месяцев. Уже имеются сообщения об испытании КК, содержащих 3-кето-дезогестрел и спермицида ноноксинола-9, а также о скором поступлении на фармацевтический рынок новых КК, по эффективности и безопасности сравнимых с ОК.

Трехфазные КОК содержат три разных концентрации стероидов, своим составом имитируя секрецию эстрогенов и прогестагенов в нормальном менструальном цикле. Суммарное содержание гормонов в этих препаратах несколько ниже в сравнении с монофазными, поэтому могут быть рекомендованы молодым нерожавшим женщинам, при посткастрационном синдроме, при лечении альгодисменореи. Выявлен терапевтический эффект Три-регола при лечении эктопии шейки матки. С этой целью Три-регол применяют по обычной контрацептивной схеме не менее 6 месяцев. Такие препараты не рекомендуются пациенткам с эндометриозом, фиброзно-кистозной мастопатией, гиперпластическими процессами эндометрия. 

 
Механизм контрацептивного действия КОК

Влияние всех гормональных контрацептивов осуществляется сочетанием прямого и непрямого воздействия на все звенья репродуктивной системы. Основное действие КОК заключается в блокаде овуляции, торможении синтеза ФСГ и ЛГ гипофизом (предотвращение созревания фолликула) и исключение овуляторного пика ЛГ.

Непосредственный результат воздействия КОК на цервикальную слизь обусловлен воздействием прогестагенового компонента КОК на ее вязкость, что обеспечивает непроходимость для сперматозоидов. Воздействие на эндометрий снижает восприимчивость эндометрия к имплантации бластоцисты. При оральном приеме гормоны всасываются в верхней части тонкого кишечника и через портальную систему попадают в печень. В печени образуются метаболиты гормонов, преимущественно сульфаты и глюкурониды (эффект первичного прохождения). Несвязанные стероиды попадают в общий кровоток и являются биологически активными. Коньюгированные стероиды вновь попадают в кишечник вместе с желчью. До 40% этинилэстрадиола, проходящего через печень, возвращается в кишечник. Кишечные бактерии отделяют сульфатные и глюкуроновые группы от этинилэстрадиола и происходит повторное всасывание активного гормона. Коньюгированные прогестагены, повторно входя в кишечник, остаются биологически неактивными. Печень влияет на норэтистерон и совсем не влияет на левоноргестрел.

Медикаменты, которые подавляют бактериальную флору кишечника (антибиотики широкого спектра действия), могут снизить количество активного этинилэстрадиола и, следовательно, вызвать снижение эффективности КОК. При заболеваниях кишечника связывание ЭЭ в стенке кишечника снижается и увеличивается биологическая активность КОК. С другой стороны, диарея или рвота сокращают биологическую активность гормонов за счет механического удаления.

Чистые прогестагены

Мини-пили

Известно, что прогестагены блокируют овуляцию в больших дозах, однако микродозы прогестагена обеспечивают эффективную контрацепцию у большинства женщин без подавления овуляции. Основным правилом приема низкодозированных оральных контрацептивов, содержащих только прогестаген (мини-пили), является обязательное соблюдение режима приема таблеток в одно и то же время каждый день без перерыва (в вечерние часы) даже при появлении кровянистых выделений. Следует помнить, что максимум эффекта достигается через 3-4 часа после приема, он длится в течение 16-19 часов и почти исчезает через 24 часа. Наиболее часто в препаратах используются норэтистерон (0,35 мг/сутки - микронор; 0,6 мг - милигинон), левоноргестрел (30 мкг/сутки - микролют), норгестрел (75 мкг/сутки - овретт), дезогестрел (75 мкг/сутки), этинодиола диацетат (0,5 мг - фемулен, континуин), линестренол (0,5 мг/сутки - экслутон).

При этом известно, что прогестагены оказывают подавляющее действие на овуляцию в следующих суточноых дозах: норэтистерон - 0,5 мг, норгестимат - 0,1 мг, левоноргестрел - 0,1 мг, дезогестрел – 50 мкг, гестоден - 40 мкг. Эта величина значительно отличается от дозы прогестагена, необходимой для секреторной трансформации эндометрия в овуляторном менструальном цикле: дидрогестерон – 10-20 мг, медроксипрогестерона ацетат – 5-10 мг, ципротерона ацетат – 1-2 мг, норэтистерона ацетат - 0,7-1,0 мг, левоноргестрел - 125 мкг, гестоден - 75 мкг, норгестрел и дезогетрел по 150 мкг.

По сравнению с КОК мини-пили обладают более низкой эффективностью (индекс Перля составляет 0,3-0,5), однако они являются препаратами выбора в период лактации, у женщин с противопоказаниями к приему эстрогенов и у женщин старше 40 лет. Мини-пили сочетают высокую эффективность с отсутствием побочных эффектов и вызывают минимальные изменения в метаболических процессах.

Мини-пили преимущественно показаны:

• женщинам с побочными эффектами или противопоказаниями к применению КОК;
• женщинам после 40 лет (в данной группе индекс Перля составляет 0,3) и женщинам старше 35 лет с факторами риска (курение);
• женщинам, страдающим диабетом и ожирением;
• женщинам с гипертензией (как на фоне приема КОК, так и без него);
• женщинам, страдающим мигренью (как на фоне приема КОК, так и без него);
• женщинам в периоде лактации.

Сочетание препаратов с лактацией обеспечивает надежную контрацепцию, и кроме того, лактационная аменорея предотвращает любые потенциальные нарушения менструального цикла. Доза прогестерона настолько мала, что его количество в грудном молоке незначительно: чтобы ребенок получил дозу прогестагена, равную одной таблетке, он должен получать грудное молоко на протяжении трех лет при условии, что мать принимает препарат ежедневно. Оптимальным сроком назначения мини-пилей является 12 недель после родов, когда трехмесячный новорожденный уже способен метаболизировать препарат, попавший ему с молоком матери.

Перед началом приема мини-пилей, как и при назначении любых других гормональных контрацептивов, следует исключить беременность как маточную, так и внематочную.

Противопоказания к применению контрацептивов, содержащих только гестагены:

• любое серьезное состояние, которое может быть усугублено приемом стероидных гормонов (сосудистые заболевания, например, церебро-васкулярные нарушения);
• любые серьезные побочные эффекты оральных контрацептивов, если точно не известно, что они связаны с эстрогенами (т.е. аденома печени);
• перенесенное недавно трофобластическое заболевание, даже когда ХГ не определяется в крови и моче;
• аномальные маточные кровотечения, поскольку при приеме препаратов возрастает вероятность нарушений менструального цикла (дисменореи); перед назначением препаратов следует произвести тщательное обследование для выяснения причины маточного кровотечения;
• внематочная беременность в анамнезе или высокий риск развития внематочной беременности, поскольку имеются данные об увеличении частоты развития внематочной беременности на фоне приема мини-пилей;
• наличие функциональных кист в яичниках, поскольку формирование функциональных кист считается характерным для препаратов данной группы.

Депо-прогестагены

Основными средствами, применяемыми в настоящее время, являются инъекционные прогестагены длительного действия - медроксипрогестерона ацетат (ДМПА) и норэтистерона энантат (НЭТ-ЭН). Как и все чистые прогестагены ДМПА и НЭТ-ЭН предотвращают овуляцию, а также оказывают подавляющее действие на цервикальную слизь и на эндометрий.

Применяются в онкологии, оказывают противоопухолевое действие при гормоночувствительных злокачественных новообразованиях, что связывают с действием на рецепторы стероидных гормонов и на гипофизарно-гонадную ось. Медроксипрогестерона ацетат - прогестаген, производное 17a-оксипрогестерона, не имеет андрогенной и эстрогенной активности, при длительном использовании вызывает регрессию и атрофию железистого эпителия.

Норэтистерона энантат НЭТ-ЭН представляет собой сложный эфир с длинной цепью норэтистерона в масляном растворе и вводится внутримышечно; эфир проникает в ткани и медленно всасывается в кровяное русло, подвергаясь гидролизу в печени с выделением норэтистерона. Раствор перед введением нагревают до комнатной температуры. Одна инъекция НЭТ-ЭН обеспечивает контрацепцию на протяжении 8 недель, индекс Перля составляет 1,5. Восстановление овуляции происходит через 2,5 месяца. НЭТ-ЭН реже (в сравнении с ДМПА) вызывает кровотечение и аменорею и такие побочные эффекты, как увеличение массы тела, метеоризм, головокружение, нервозность, раздражительность. Норэтистерон - производное 19-норстероидов - обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью.

Исследования, направленные на совершенствование инъекционных контрацептивов, привели к разработке и внедрению в практику ежемесячных инъекционных контрацептивов (Перлутал, Мезигина, Циклофен и т.п.), лишенных побочных эффектов препаратов длительного применения, содержащих только гестагены (например, норэтиндрон в микросферах, вводимый в/м в дозе 65 или 100 мг раз в 3 месяца). Среди побочных эффектов отмечаются мажущие выделения в 40% циклов, чаще всего в первые месяцы применения метода.

Посткоитальная контрацепция

Сексуальные отношения, особенно ранние, часто происходят без контрацептивной защиты. Это касается большинства социальных групп во многих странах мира, независимо от образовательного уровня. Посткоитальная контрацепция должна применяться при изнасилованиях, в случаях нарушения техники использования барьерных (повреждение презерватива) или гормональных контрацептивов (пропуск приема очередной таблетки более 24 часов). Посткоитальная контрацепция является чрезвычайной мерой и не должна применяться вместо обычной контрацепции.

КОК - в настоящее время популярным является режим, при котором сразу после незащищенного полового акта принимают 2 таблетки по 50 мкг этинилэстрадиола и по 250 мкг левоноргестрела (в России зарегистрирован препарат Овидон), затем еще 2 таблетки через 12 часов. Рекомендуется прием таблеток не позднее 72 часов после полового акта, в таком случае индекс Перля составляет 1-4, в зависимости от фазы менструального цикла. Метод получил наименование метода Юзпе по имени предложившего его канадского ученого.

Прогестагены - китайские “каникулярные” таблетки – содержат норэтистерон, принимаемый женщиной в количестве 5 мг в день на протяжении 2 недель. В странах Восточной и Западной Европы, Латинской Америки, в России, США с целью экстренной контрацепции применяют таблетки чистого левоноргестрела в дозе 750 мкг. В России этот препарат известен под названием Постинор. Схема применения: 1 таблетка в пределах 72 часов после незащищенного полового акта, и еще 1 таблетка через 12 часов после первой. Компания “Гедеон Рихтер”, производящая этот препарат, рекомендует их применение только в исключительных случаях, обсуждавшихся выше.

Проведенное ВОЗ двойное слепое рандомизированное исследование, включавшее 1998 наблюдений, показало более высокую эффективность применения чистого левоноргестрела (98,9%) по сравнению с методом Юзпе (96,7%), а также лучшую переносимость, что выражалось в значительно более редком возникновении таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, головокружение. Даназол принимают в 3 дозы по 400 мг через 12 часов.

Мифепристон (RU-486) обладает сильным антигестагенным действием. Местом основного воздействия является эндометрий. В присутствии мифепристона блокируются рецепторы прогестерона, уменьшается концентрация ХГ в периферической крови, в эндометрии стимулируется синтез простагландинов, в децидуальной оболочке происходят гипоплазия и некроз. С целью прерывания беременности препарат назначается не позднее 63 дня (8-9 неделя) беременности. Срок беременности должен быть уточнен ультразвуковым сканированием. Сочетание мифепристона с простагландинами усиливает абортивный эффект препарата. Мифепристон назначают однократно в дозе 600 мг (З таблетки) и через 36-60 часов – дополнительно синтетический аналог ПГF2a- 15-метил-ПГF2a (гемепрост, 1 мг в виде вагинальных свечей). Полный аборт происходит в 80-70% случаев.

Использование медьсодержащих ВМС является эффективным посткоитальным противозачаточным средством при условии установки в течение 5 дней после незащищенного полового акта.

Подкожные имплантаты.

Норплант ("Norplant") - производитель "Leiras Pharma-ceuticals", Финляндия. Представлен гибкими силастиковыми капсулами длиною 3.4 см и диаметром 2.5 мм, каждая из которых содержит 35 мг левоноргестрела.

Норплант-2 - состоит из 2 капсул длиною 44 мм и диаметром 2.4 мм, содержащих 35 мг левоноргестрела.

Механизм контрацептивного действия основан на выделении капсулами норпланта левоноргестрела с постоянной скоростью (30 мкг/сутки), что обеспечивает следующие эффекты:

• подавление овуляции
• изменение характера шеечной слизи
• затруднение пенетрации сперматозоидов
• атрофию эндометрия, препятствующую имплантации
• преждевременный лютеолиз.

Контрацептивная эффективность норпланта - 0.5-1.5 беременностей на 100 женщин/лет.

С анализом российского рынка контрацептивов Вы можете познакомиться в отчете Академии Конъюнктуры Промышленных Рынков «Рынок средств контрацепции в России».

Автор:

Академия Конъюнктуры Промышленных Рынков
Тел.: (495) 918-13-12, (495) 911-58-70
E-mail: mail@akpr.ru
WWW: www.akpr.ru

Об авторе:
Академия Конъюнктуры Промышленных Рынков оказывает три вида услуг, связанных с анализом рынков, технологий и проектов в промышленных отраслях - проведение маркетинговых исследований, разработка ТЭО и бизнес-планов инвестиционных проектов.
• Маркетинговые исследования
• Технико-экономическое обоснование
• Бизнес-планирование